Er leddgikt arvelig?

Leddgikt, også kalt revmatoid artritt, er en relativt vanlig sykdom som rammer litt under 1 % av befolkningen. Det er ikke funnet noe bestemt arvemønster, og den betegnes derfor ikke som en arvelig sykdom. Hva er da grunnen til at det likevel er en klar opphopning av leddgikt i enkelte familier?

Risiko for å utvikle leddgikt består mest sannsynlig av en kombinasjon av flere faktorer, både arvelige faktorer og miljøfaktorer. Det er identifisert flere gener som kan bidra til økt risiko for å utvikle leddgikt, de viktigste av dem er HLA, PTPN22 og STAT4. Flere av de sykdomsassosierte variantene av disse genene er også ganske utbredte i den friske befolkningen, og det tyder på at de har eller har hatt en evolusjonær fordel. Det kan for eksempel ha vært infeksjoner der de med et spesielt aktivt immunforsvar har hatt størst evne til å bekjempe mikrobene og overleve, og dermed har disse genene blitt ført videre selv om de også gir en økt risiko for å utvikle autoimmun sykdom.

HLA-gener (human leucocyte antigen) koder for proteiner som hjelper immunsystemet å skille mellom egne og fremmede proteiner. T-celler klarer ikke å gjenkjenne fremmede virus eller bakterier på egenhånd, men må ha hjelp fra kroppens celler. Det skjer ved at kroppscellene spiser inntrengeren, og fester små biter av den på HLA-proteiner som sitter på celleoverflaten. Disse bitene blir identifisert av T-celler, og en immunrespons starter. HLA-molekyler finnes i alle virveldyr.

Det finnes to varianter av HLA-molekyler, klasse I og klasse II. Byggesteinene i proteiner er aminosyrer. HLA-klasse I består av to kjeder av aminosyrer kalt α-kjede og β2-mikroglobulin. HLA-klasse II består også av to kjeder, kalt α-kjede og β-kjede. Ytterst på molekylene dannes det en grop der de kan binde fragmentene som skal vises fram til T-cellene. Slike stoffer eller fragmenter som kan aktivere immunsystemet kan enten komme fra fremmede mikroorganismer eller fra kroppens egne celler. Aminosyresammensetningen i og rundt gropa kan ha individuelle variasjoner, og det gjør at de ulike HLA-molekylene kan ha litt ulike egenskaper for binding av fragmenter. Den store individuelle variasjonen er gunstig for populasjonen, fordi det gjør den mer robust mot nye sykdommer. Ved stadig nye infeksjoner vil stor HLA-diversitet øke sannsynligheten for at det alltid vil være noen i populasjonen som har HLA-molekyler som kan binde antigenpeptidene til nye mikrober.

Studier tyder på at det er klasse II-genet HLA-DRB1 som gir størst disposisjon for leddgikt. Det koder for en variant av β-kjeden i et HLA klasse II-molekyl. Det er flere varianter av dette genet som er assosiert med sykdom, blant annet to som heter DRB1*04:01 og DRB1*04:04. Variasjonen i aminosyresammensetningen i gropa kan endre HLA klasse II-proteinenes evne til å binde fragmenter, og dermed starte unormale immunresponser.

Et annet gen som er sterkt assosiert med flere autoimmune sykdommer, blant annet leddgikt, er PTPN22 (protein tyrosine phosphatase non-receptor type 22). Det koder for et protein som bidrar til regulering av B- og T-celleaktivitet, så når det blir endret kan man få endret B- og T-cellerespons. For eksempel får man ikke skrudd av aktiverte T-celler eller fjernet T-celler som reagerer på kroppens egne celler i stedet for fremmede elementer.

STAT4-genet koder for en transkripsjonsfaktor, det vil si et protein som binder seg til DNA for å øke eller hemme produksjon av ulike proteiner. STAT4 er viktig for å starte og regulere T-celleresponser.

Leddgikt er altså ikke en arvelig sykdom, men det finnes flere risikogener som øker sannsynligheten for at man utvikler sykdommen. Selv om varianter av disse genene er sterkt assosiert med sykdom, er de også veldig utbredte i normalbefolkningen slik at man ikke nødvendigvis blir syk selv om man har dem. Foreløpig kan man derfor ikke bruke disse markørene klinisk. Håpet er at videre forskning vil gjøre det mulig å bruke genetiske markører til å screene for og diagnostisere leddgikt, og beregne den enkeltes prognose og respons på spesifikke behandlinger.

Blogginnlegg av Ane Aasmo Finne, publisert 8. mars 2017

Kroppen – den ultimate læremester

Dersom hjernen vår var så enkel at vi kunne forstå den, ville vi vært for dumme til å forstå den. Dette ordtaket illustrerer hvor fantastisk kompleks og genial menneskekroppen er. Vi utgjør scenen for utallige finurlige samspill hver eneste dag, hvorav flesteparten ikke en gang er kjente for oss.

Kroppen er altså en oppsetning som selv den beste teatersjef bare kan drømme om å gjenskape. Derfor virker det selvsagt at vi forsøker å bli inspirert av, eller enda bedre; stimulere, kroppens egne systemer når vi skal bekjempe sykdom.

De siste årene har det blitt rettet mer fokus mot nettopp dette – vi forsøker å fremstille legemidler som etterligner hvordan kroppen selv responderer ved sykdom. Et eksempel er såkalt immunterapi – som er i vinden som kreftbehandling. Et annet er biologiske medisiner, som skiller seg fra vanlige medikamenter ved at de fremstilles fra levende celler eller vev. Dette kan være mikroorganismer som virus og bakterier, eller organer og vev fra dyr og planter.

Biologiske medisiner tar sikte på å forhindre betennelser. Betennelse er en tilstand som nok er kjent for de fleste. Selv om det oppleves som et onde, er det faktisk kroppens måte å behandle seg selv på. En normal betennelsesreaksjon vil føre til uskadeliggjøring av inntrengeren, og normalt også reparasjon av skaden i vevet.

Det finnes likevel betennelsesreaksjoner som i seg selv fører til skade og sykdom. Det hender nemlig at kroppens eget immunforsvar feiltolker kroppens egne celler som inntrengere, og dermed setter i gang en betennelsesreaksjon for å nøytralisere trusselen. Dette kalles autoimmunitet, og er grunnen til at pasienter med for eksempel leddgikt opplever kroniske betennelser. Med biologiske medisiner vil vi altså hemme eller blokkere spesifikke trinn i denne betennelsesprosessen.

Disse medisinene har bidratt til store fremskritt i behandlingen av flere autoimmune sykdommer, deriblant leddgikt. Biologiske medisiner er på ingen måte en homogen gruppe legemidler, og virkningsområdene varierer i stor grad.

Flere av medisinene inneholder spesialdesignede forsvarsstoffer lik de kroppen selv bruker – såkalte antistoffer. Antistoffer er en viktig del av vårt naturlige immunsystem, og spiller for eksempel en viktig rolle for funksjonen av vaksiner. Det er antistoffer som binder seg til fremmede stoffer i kroppen, og de får i gang en immunrespons. Remicade og Humira er eksempler på biologiske medikamenter som består av spesialdesignede antistoffer. De er faktisk sammensatt av spesielt utplukkede antistoffdeler fra både mus og menneske, for å få den nøyaktige virkningen vi er ute etter. I motsetning til kroppens egne antistoffer, som binder fremmedstoffer, hemmer disse et viktig stoff i betennelsesprosessen, TNF-alfa. Optimalt sett får man dermed ikke betennelser – de stoppes på halvveien.

Et paradoks med slik behandling er imidlertid at kroppen kan utvikle antistoffer mot antistoffene i medisinen. Dette skjer dersom kroppen oppfatter de tilførte stoffene som fremmede. Når vi tar en vaksine ønsker vi en slik reaksjon for å bli immun mot den aktuelle sykdommen. Dette ønsker vi naturlig nok ikke ved bruk av biologiske medikamenter, da dette potensielt kan nøytralisere effekten av legemidlet. I verste fall kan dette medføre livstruende reaksjoner på medisinen. Derfor er man nøye i oppfølgingen av pasientene som bruker denne type medisiner.

Denne problemstillingen illustrerer en ugjendrivelig sannhet som preger all vitenskap: For hver ny oppdagelse, åpenbares nye spørsmål. Dette er ikke mindre sant for legevitenskapen, som befatter seg med den uendelig avanserte menneskekroppen. Likevel er det meningsfullt å oppdage nye prosesser og mekanismer, særlig når vi kan sette prosessene i arbeid for å bedre menneskers livskvalitet. Kroppen selv går legevitenskapen en høy gang hva gjelder behandling av sykdom. Vi har allikevel tatt det viktigste steget på veien – vi har skjønt at vi har uendelig mye å lære!

Bloggpost av Siri Hernes Flatmark, publisert 6. mars 2017

Oss mot oss selv

Har dere noen gang sett på en fotballmatch hvor en av spillerne plutselig bestemmer seg for å score i sitt eget mål? Flaut. Husker dere de røde ansiktene, fargerike ord og kanskje en tøffel som flyr gjennom rommet mens alle rister frustrert på hodet? Vel, kroppen vår har utviklet ganske imponerende strategier for å unngå den slags skam! Immuncellene våre samarbeider akkurat som et fotballteam, med godt innøvde pasninger og skudd, for å beskytte kroppen mot mikrober og fremmedorganismer. Men hva skal beskytte oss mot immunforsvaret vårt?  Hva hindrer immunforsvaret mot å score i sitt eget mål?

Kroppens immunforsvar har et mirakel av komplekse angrepsstrategier som gjør det i stand til å gjenkjenne og bekjempe millioner av forskjellige mikrober. Banalt nok er en av de største utfordringene imidlertid å skille mellom eget og fremmed. Evnen til ikke å reagere mot «selv» kalles for toleranse; toleranse ovenfor kroppens egne antigener. Et antigen er den delen av en mikrobe eller en celle som trigger en immunrespons; for eksempel et protein. En immunrespons utløses når reseptoren på overflaten av en immuncelle gjenkjenner et antigen.

Vi har et medfødt immunsystem og et ervervet immunsystem. Det ervervede immunsystemet bygger opp et lager av celler som bekjemper alle nye mikrober kroppen utsettes for i løpet av livet. Immuncellene i det medfødte systemet har samme gensammensetning som alle andre celler i kroppen. Cellene i det ervervede immunsystemet, såkalte B- og T-celler, omstokker derimot reseptor-genet sitt og danner reseptorer med ulikt spesifisitet som hver gjenkjenner et bestemt antigen. Dette geniale trekket øker sjansene vår betydelig i møte med det meget store utvalget av mikrober. Det ligner litt på et fotballteam som bytter ut spillerne sine før hver kamp. MEN denne omstokkingen er fullstendig tilfeldig og derfor får vi B- og T-celler med reseptorer som gjenkjenner både eget og fremmed. B- og T- celler oppdras til å være tolerante mot selv-antigener mens de lages, men også etter at de er «ferdig utdannet» og sirkulerer rundt i kroppen.

T-cellene går gjennom verdens vanskeligste skole med 95% strykprosent hvor de som reagerer på selv slettes. Mekanismen for dette er å utsette T-cellene for selv-antigener allerede i tymus hvor de dannes, og se om de går i fellen. Straffen er nådeløs: de som responderer på selv-antigenet blir drept. Denne prosessen betegnes sentral toleranse.

Det er likevel noen celler som jukser seg gjennom fotballskolen og må arresteres etter modning. Denne prosessen kalles perifer toleranse. Nå er spørsmålet hvordan kroppen klarer å identifisere disse cellene? Det er nemlig slik at det ikke er nok bare å gjenkjenne et antigen. Det trengs tilleggsignaler for å aktivere både B- og T-celler. Disse signalene mangler imidlertid når det ikke er noe infeksjon tilstede; for eksempel når en T-celle er i ferd med å angripe kroppens egne celler. T-celler som ikke lærte leksen sin i tymus og likevel gjenkjenner selv-antigener mottar ikke noe sekundært signal. Disse blir enten inaktivert eller får beskjed om å begå selvmord. Nå synes dere vel kanskje at det å få en anmerkning for ikke å ha fulgt med på timen ikke er en så ille straff? I tillegg finnes det  andre T-celler som fungerer som dommeren under en fotballmatch, såkalte regulatoriske T-celler, som hemmer aktiviteten til selv-reaktive T-celler.

Omtrent de samme mekanismene gjelder for B-celler som dannes i beinmargen. Forskjellen er at umodne B-celler i beinmargen som reagerer på selv-antigener får  en siste sjanse til å fikse problemet ved å endre sine reseptorer. Hvis de ikke klarer dette venter de samme skjebne som T-cellene.

Det er en fin balanse mellom aktivering av immunceller og toleranse i kroppen. Når denne balansen forstyrres får vi sykdommer som med en fellesbetegnelse kalles for autoimmune sykdommer. Så neste gang vi ser på en fotballkamp hvor en spiller scorer selvmål, viser vi kanskje litt mer medlidenhet.

Hvem vet? Kanskje er det like komplisert å unngå selvmål i kampens hete for fotballspillerne som det er for immuncellene våre.

Skrevet av Anahita Zehni,  publisert 22.02.2017 

Ekte kjærlighet – B-cellenes utdannelse på krigsskolen

Hvis du er som meg, hender det at du sitter alene hjemme en sen fredagskveld med øynene klistret til TV-skjermen, fjernkontrollen i hånda og bytter mellom kanaler for å finne noe greit å bruke kvelden på. Straks kommer du over filmen «Love Actually» fra 2003 som går på TV selv om det ikke er jul. Det er den innledende scenen på flyplassen i Heathrow i London med mange mennesker i bakgrunnen som omfavner, klemmer og kysser hverandre i høytidens og samværets ånd, mens Hugh Grants stemme i bakgrunnen beskriver dette. Med det samme føler du deg utrolig ensom og «forever alone», og du lurer på om noen gang kommer til å bli elsket på samme måte som menneskene i filmen gjør.

Frykt ikke! Du er elsket. Vi mennesker har en tendens til å synes synd på oss selv uten å innse at vi er de mest elskede skapningene som eksisterer, og det er her immunologien kommer inn i bildet. Jeg snakker om B- og T-celler og deres roller i immunforsvaret vårt. Disse cellene er en type hvite blodceller, og de samarbeider godt for å holde inntrengende mikrober i kroppen under kontroll. For at dette skal være mulig, må cellene igjennom en opplæringsprosess slik at de er i stand til å håndtere farlige bakterier og virus. Denne opplæringen kan minne om en krigsskole, der cellene forbereder seg på å gå i kamp. Der det er kjærlighet, er det nemlig krig også.

Vi kan se for oss at denne krigsskolen for B-celler tar for seg flere trinn, akkurat som en vanlig grunnskole. Siden B-cellene og T-cellene har forskjellige oppgaver, går de også på forskjellige krigsskoler. B-celler har sin opprinnelse i stamceller fra benmargen. Ved hjelp av ulike signaler som binder seg til celler i benmargen (stromaceller) og stamcellen, får vi en utvikling til neste fase. Her skjer det en omrokkering av genmaterialet som skal danne den modne B-cellens antistoff (B-celle-reseptor). Her er det signalmolekyler og stromaceller som fungerer som lærere og hjelper B-cellene videre. I de neste klassetrinnene blir opplæringen mer avansert, og B-cellene møter andre lærere som underviser enda mer komplisert og hardcore pensum. I disse eldre klassene blir kravene høyere og høyere, og det kreves mer av de stakkars B-cellene for å klare seg videre i modningsprosessen; de må lære seg å tåle andre medelever, og viktigst – de må tåle seg selv.

På slutten av krigsskolen, er B-cellene endelig klare til å begynne rett i arbeid, og arbeidsplassene finnes i milten og i lymfeknutene. Her er de veldig naive og aner ikke hva som venter dem, for den endelige avslutningseksamenen på krigsskolen er deres første møte med mikrobene. Dette møtet er de veldig spente på, og det er når de har fullført dette at de med stolthet kan kalle seg for modne B-celler. Men så, da? Hva skjer når B-cellen har møtt sin fiende? Jo, den har to skjebner. Den ene muligheten er å bli til en celle som produserer antistoff. Antistoff er et stoff med mikrobedrepende effekt. Den andre løsningen er å bli en hukommelsescelle som husker mikroben til neste gang den forsøker å infisere kroppen. Uansett hva B-cellene velger å spesialisere seg i etter krigsskolen, har de altså en meget lys fremtid i vente.

Om du fortsatt ikke har forstått hvorfor vi er de mest elskede skapningene som eksisterer, skal jeg gjøre et forsøk på å presisere dette. Disse B-cellene (og T-cellene, for den saks skyld) lever, modner, handler, og til og med dør for at vi, menneskene, skal overleve. Konkludert; neste gang du føler deg «forever alone» av å se på «Love Actually», tenk på alle immuncellene som fører krig mot mikrobene hver eneste dag for at nettopp DU skal ha det bra. Hvis ikke det er å være høyt elsket, så vet ikke jeg.

Bloggpost av Tavge Esmaili, publisert 20.februar 2017