Stikkord: HLA

Kategorier
Autoimmunitet

En evig kamp mot seg selv

Du sitter på jobb. Klokken tikker, men altfor sakte. Du er sliten og legen sier du er utbrent. Etter jobb er det sofaen som kaller. Ikke en gang den spennende krimboken du begynte på i forrige uke frister det å lese i.

Men er du bare utbrent? Har du ikke litt feber? Fingrene dine er også litt mer hovne enn vanlig. Tilbake på legekontoret finner ikke legen noen årsak til feberen og du får beskjed om å ta en Paracet og ta det litt med ro. Seks måneder og mange legebesøk senere er diagnosen klar. Du har leddgikt, en autoimmun sykdom med betennelser i ledd.

Å gjenkjenne farer

Immunsystemet er viktig for å bekjempe blant annet virus. Virus kan komme seg inn i kroppens celler og gjemme seg der, men ved hjelp av et molekyl som kalles HLA (humant leukocytt-antigen) vises deler av viruset frem på overflaten av cellen.

HLA er som en sladrehank som røper hvor et av virusene har gjemt seg under gjemmeleken. En type immunceller, som kalles T-celler, er en viktig del av immunforsvaret. De kan blant annet ta knekken på celler som inneholder virus. T-cellene kan oppdage virusinfiserte celler ved å sjekke om HLA-molekylene på overflaten inneholder biter av virusprotein.

Spionopplæring

T-cellene er nemlig lært opp til å reagere når det er noe de ikke kjenner igjen. De blir opplært i brisselen, et organ som ligger under brystbenet. Der må de gjennom to utvelgelsesprosesser.

Se for deg at du har ansvar for en etterretningstjeneste og trenger nye spioner. Det første du gjør er å plukke ut personer som har egenskaper som passer til tjenesten. Dette kalles positiv seleksjon.

Det andre du må gjøre er å sørge for at de er lojale og ikke kommer til å vende seg mot landets egne innbyggere. Dette kalles negativ seleksjon.

I brisselen får bare de T-cellene som greier å utvikle fungerende T-cellereseptor på overflaten gå videre, fordi reseptoren er avgjørende for en senere immunrespons (egnet til tjenesten). Så blir T-cellene testet i om de reagerer på kroppens egne celler. Hvis de gjør dette, blir de fjernet ved hjelp av negativ seleksjon.

Spioner på ville veier

Ved de aller fleste autoimmune sykdommer vet man ikke hva som er den utløsende årsaken.

En hypotese er at T-celler som reagerer på kroppens egne celler ikke blir fjernet ved negativ seleksjon. Altså at farlige spioner kommer seg usett forbi det andre utvelgelsestrinnet.

Dårlige gener?

T-celler gjenkjenner altså proteiner som presenteres på HLA-molekyler på andre celler. Vi skiller mellom HLA klasse l og ll.

Proteinbitene som presenteres på HLA klasse l kommer fra proteiner som lages inne i cellen, mens biter som presenteres på HLA klasse ll kommer fra proteiner som cellen har fanget opp i miljøet rundt seg.

T-cellene vil reagere hvis de ikke kjenner igjen det som presenteres, og dette vil føre til en immunrespons.

Det er oppdaget mer enn 8000 arvelige varianter av HLA-molekyler. Ulike HLA-varianter kan binde deler av proteiner i varierende grad. Den store variasjonen beskytter oss mot alle tenkelige og utenkelige infeksjonssykdommer.

Det ser imidlertid ut som om noen av HLA-variantene gir en høyere risiko for å utvikle enkelte autoimmune sykdommer. Det tyder på at disse HLA-variantene har egenskaper som er viktig i utvikling av disse sykdommene.

Ved for eksempel leddgikt kan det være slik at HLA binder deler av proteiner fra leddbrusk ekstra godt, slik at det presenteres hyppigere for T-cellene.

Leddgikt er blitt en sykdom man kan leve med

Med din nye leddgiktdiagnose gjør du som folk flest, du oppsøker Dr. Google og ser med en gang bilder med skrekkeksempler på hvordan sykdommen kan utvikle seg.

Tidligere gikk det lang tid før man fikk diagnosen og det fantes lite behandling mot leddgikt. Mange pasienter ble invalide på grunn av ødelagte ledd.

I dag finnes det god behandling for flere autoimmune sykdommer, og mange leddgiktpasienter lever nå med ganske lite plager.

Kanskje det i fremtiden finnes en form for HLA-terapi, eller kanskje til og med en «leddgiktvaksine».

Blogginnlegg av Julianne, februar 2020

Kategorier
Immunologi

Et immunologisk paradoks

Når barnet ditt også er inntrengeren.

Helt siden den britiske biologen Peter Medawar sine forsøk på å transplantere hud fra et menneske til et annet på 1940-tallet, har vi bedre kunnet forstå hvordan immunsystemet fungerer. Spesielt godt har vi kunnet forstå hvordan og hvorfor immunsystemet reagerer på inntrengere (som bakterier og virus) sammenliknet med hvordan det (normalt sett) ikke reagerer på celler fra egen kropp.

Noe av det Medawar fant ut, var at ikke bare virus og bakterier oppfattes som inntrengere, men også at andre ting kan skape en immunrespons. Da han forsøkte å transplantere hud fra et menneske til et annet, observerte han at denne huden ble forkastet av mottakerkroppen. Og da han gjorde det igjen, med den samme donoren og mottakeren, ble huden brutt ned enda fortere! Han viste altså at menneskelige celler fra andre enn en selv også kunne oppfattes som inntrengere. Med dette ble «selv» og «ikke-selv» viktige begreper innen immunologien.

Forsøkene til Medawar var banebrytende og ga oss ny og viktig kunnskap om immunsystemet. Allikevel kan vel alle være enige om at denne type transplantasjon i høyeste grad er kunstig i den forstand at naturen selv ikke kunne lagt dette til rette. Men la oss se på noe som naturen definitivt har lagt til rette for, nemlig graviditet.

Medawar viste verden hvordan celler fra «ikke-selv» ble oppfattet som inntrengere av immunsystemet, men hva når et nytt «selv» skal komme til verden gjennom et 9 måneder svangerskap omringet av «ikke-selv». Hvordan går det bra? Går det noen ganger galt? Kan man oppfatte sitt eget barn, som man har den største omsorgen for og så utrolig gjerne vil ha, som selve inntrengeren?

IMG_2063
Skjematisk oversikt over morens og barnets sirkulasjon og stoffer som transporteres gjennom morkaka.

I de aller fleste tilfeller vet vi at dette går veldig bra. Mor og barn er under svangerskapet skilt fra hverandre av morkaka (placenta), som er det organet som sørger for at oksygen, karbondioksid, næringsstoffer og avfallsstoffer blir utvekslet. Dette sørger for barnets overlevelse og utvikling gjennom svangerskapet. Det som er essensielt for at dette skal gå bra er at selv om denne stoffutvekslingen skjer, er aldri morens og barnets blod i direkte kontakt med hverandre med unntak av under fødselen (se figur). På grunn av dette unntaket, kan det dessverre også gå galt.

Siden Medawar sine eksperimenter og oppdagelser har man kommet langt. Man har blant annet kommet frem til at det som skiller «selv» fra «ikke-selv» er en gruppe gener som kalles for MHC (major histocompability complex) eller hos mennesker ofte kalt HLA (human leukocyte antigen). Disse genene koder for proteiner som finnes på overflaten av våre celler, og som finnes i veldig mange forskjellige varianter i en befolkning. Man sier at genene er polymorfe. På grunn av disse forskjellige variantene og kombinasjoner av varianter er det svært usannsynlig at to mennesker (med unntak av eneggede tvillinger) har identiske HLA-gener og proteiner. På den måten gjenkjente immuncellene hos mottakerkroppen, i Medawar sine forsøk, det transplanterte vevet som ”ikke selv” og kunne dermed destruere det.

Selv om disse MHC-proteinene ikke finnes på overflaten av røde blodceller, finnes det andre proteiner, rhesus-proteiner, som kan sammenliknes når vi snakker om ”selv” og ”ikke selv”. Man kan enten være rhesus positiv eller rhesus negativ, dvs. enten ha disse proteinene eller ikke. Når mor er rhesus negativ er det likevel stor sjanse (60% ifølge nhi.no) for at barnet er rhesus positivt. Sett fra morens perspektiv betyr dette at barnet eller fosteret har blodceller som har kroppsfremmede proteiner på overflaten. Når barnet senere forløses, vil en del av fosterets blod komme i kontakt med morens blod. Da vil morens immunforsvar angripe fosterets blodceller. Under førstegangsfødsel har dette som regel liten betydning, men ved senere svangerskap hvor det barnet også er rhesus positivt, kan det få katastrofale følger.

Grunnen til at det går så dårlig kan forklares på følgende måte: Under det første angrepet, gjenkjenner morens immunceller rhesusproteinene til barnets blodceller og destruerer dem. Noen av disse immuncellene blir værende i morens kropp i lang tid og kalles derfor hukommelsesceller. Disse hukommelsescellene produserer fortsatt de antistoffene som gjenkjenner rhesusproteinene. Ved senere svangerskap hvor barnet også er rhesus positivt, vil disse antistoffene komme seg fra mors sirkulasjonssystem og over til barnets via morkaka (se figur ovenfor). Der vil de gjenkjenne rhesusproteinene på barnets røde blodceller, barnets eget immunforsvar vil deretter angripe dem, og resultatet blir katastrofalt; alvorlig blodmangel (anemi) og i verste fall død.

Å få barn er for mange den største glede i livet, og sett fra et evolusjonært perspektiv er det å få barn også kanskje meningen med livet. Det er slik vi fører våre gener videre. Allikevel, som vi nå har sett, kan altså ditt eget barn oppfattes som den største inntrenger.

Blogginnlegg av Marius Slinning, publisert 21. februar 2018

Kategorier
Autoimmunitet Evolusjon

Er leddgikt arvelig?

Leddgikt, også kalt revmatoid artritt, er en relativt vanlig sykdom som rammer litt under 1 % av befolkningen. Det er ikke funnet noe bestemt arvemønster, og den betegnes derfor ikke som en arvelig sykdom. Hva er da grunnen til at det likevel er en klar opphopning av leddgikt i enkelte familier?

Risiko for å utvikle leddgikt består mest sannsynlig av en kombinasjon av flere faktorer, både arvelige faktorer og miljøfaktorer. Det er identifisert flere gener som kan bidra til økt risiko for å utvikle leddgikt, de viktigste av dem er HLA, PTPN22 og STAT4. Flere av de sykdomsassosierte variantene av disse genene er også ganske utbredte i den friske befolkningen, og det tyder på at de har eller har hatt en evolusjonær fordel. Det kan for eksempel ha vært infeksjoner der de med et spesielt aktivt immunforsvar har hatt størst evne til å bekjempe mikrobene og overleve, og dermed har disse genene blitt ført videre selv om de også gir en økt risiko for å utvikle autoimmun sykdom.

HLA-gener (human leucocyte antigen) koder for proteiner som hjelper immunsystemet å skille mellom egne og fremmede proteiner. T-celler klarer ikke å gjenkjenne fremmede virus eller bakterier på egenhånd, men må ha hjelp fra kroppens celler. Det skjer ved at kroppscellene spiser inntrengeren, og fester små biter av den på HLA-proteiner som sitter på celleoverflaten. Disse bitene blir identifisert av T-celler, og en immunrespons starter. HLA-molekyler finnes i alle virveldyr.

Det finnes to varianter av HLA-molekyler, klasse I og klasse II. Byggesteinene i proteiner er aminosyrer. HLA-klasse I består av to kjeder av aminosyrer kalt α-kjede og β2-mikroglobulin. HLA-klasse II består også av to kjeder, kalt α-kjede og β-kjede. Ytterst på molekylene dannes det en grop der de kan binde fragmentene som skal vises fram til T-cellene. Slike stoffer eller fragmenter som kan aktivere immunsystemet kan enten komme fra fremmede mikroorganismer eller fra kroppens egne celler. Aminosyresammensetningen i og rundt gropa kan ha individuelle variasjoner, og det gjør at de ulike HLA-molekylene kan ha litt ulike egenskaper for binding av fragmenter. Den store individuelle variasjonen er gunstig for populasjonen, fordi det gjør den mer robust mot nye sykdommer. Ved stadig nye infeksjoner vil stor HLA-diversitet øke sannsynligheten for at det alltid vil være noen i populasjonen som har HLA-molekyler som kan binde antigenpeptidene til nye mikrober.

Studier tyder på at det er klasse II-genet HLA-DRB1 som gir størst disposisjon for leddgikt. Det koder for en variant av β-kjeden i et HLA klasse II-molekyl. Det er flere varianter av dette genet som er assosiert med sykdom, blant annet to som heter DRB1*04:01 og DRB1*04:04. Variasjonen i aminosyresammensetningen i gropa kan endre HLA klasse II-proteinenes evne til å binde fragmenter, og dermed starte unormale immunresponser.

Et annet gen som er sterkt assosiert med flere autoimmune sykdommer, blant annet leddgikt, er PTPN22 (protein tyrosine phosphatase non-receptor type 22). Det koder for et protein som bidrar til regulering av B- og T-celleaktivitet, så når det blir endret kan man få endret B- og T-cellerespons. For eksempel får man ikke skrudd av aktiverte T-celler eller fjernet T-celler som reagerer på kroppens egne celler i stedet for fremmede elementer.

STAT4-genet koder for en transkripsjonsfaktor, det vil si et protein som binder seg til DNA for å øke eller hemme produksjon av ulike proteiner. STAT4 er viktig for å starte og regulere T-celleresponser.

Leddgikt er altså ikke en arvelig sykdom, men det finnes flere risikogener som øker sannsynligheten for at man utvikler sykdommen. Selv om varianter av disse genene er sterkt assosiert med sykdom, er de også veldig utbredte i normalbefolkningen slik at man ikke nødvendigvis blir syk selv om man har dem. Foreløpig kan man derfor ikke bruke disse markørene klinisk. Håpet er at videre forskning vil gjøre det mulig å bruke genetiske markører til å screene for og diagnostisere leddgikt, og beregne den enkeltes prognose og respons på spesifikke behandlinger.

Blogginnlegg av Ane Aasmo Finne, publisert 8. mars 2017