Er leddgikt arvelig?

Leddgikt, også kalt revmatoid artritt, er en relativt vanlig sykdom som rammer litt under 1 % av befolkningen. Det er ikke funnet noe bestemt arvemønster, og den betegnes derfor ikke som en arvelig sykdom. Hva er da grunnen til at det likevel er en klar opphopning av leddgikt i enkelte familier?

Risiko for å utvikle leddgikt består mest sannsynlig av en kombinasjon av flere faktorer, både arvelige faktorer og miljøfaktorer. Det er identifisert flere gener som kan bidra til økt risiko for å utvikle leddgikt, de viktigste av dem er HLA, PTPN22 og STAT4. Flere av de sykdomsassosierte variantene av disse genene er også ganske utbredte i den friske befolkningen, og det tyder på at de har eller har hatt en evolusjonær fordel. Det kan for eksempel ha vært infeksjoner der de med et spesielt aktivt immunforsvar har hatt størst evne til å bekjempe mikrobene og overleve, og dermed har disse genene blitt ført videre selv om de også gir en økt risiko for å utvikle autoimmun sykdom.

HLA-gener (human leucocyte antigen) koder for proteiner som hjelper immunsystemet å skille mellom egne og fremmede proteiner. T-celler klarer ikke å gjenkjenne fremmede virus eller bakterier på egenhånd, men må ha hjelp fra kroppens celler. Det skjer ved at kroppscellene spiser inntrengeren, og fester små biter av den på HLA-proteiner som sitter på celleoverflaten. Disse bitene blir identifisert av T-celler, og en immunrespons starter. HLA-molekyler finnes i alle virveldyr.

Det finnes to varianter av HLA-molekyler, klasse I og klasse II. Byggesteinene i proteiner er aminosyrer. HLA-klasse I består av to kjeder av aminosyrer kalt α-kjede og β2-mikroglobulin. HLA-klasse II består også av to kjeder, kalt α-kjede og β-kjede. Ytterst på molekylene dannes det en grop der de kan binde fragmentene som skal vises fram til T-cellene. Slike stoffer eller fragmenter som kan aktivere immunsystemet kan enten komme fra fremmede mikroorganismer eller fra kroppens egne celler. Aminosyresammensetningen i og rundt gropa kan ha individuelle variasjoner, og det gjør at de ulike HLA-molekylene kan ha litt ulike egenskaper for binding av fragmenter. Den store individuelle variasjonen er gunstig for populasjonen, fordi det gjør den mer robust mot nye sykdommer. Ved stadig nye infeksjoner vil stor HLA-diversitet øke sannsynligheten for at det alltid vil være noen i populasjonen som har HLA-molekyler som kan binde antigenpeptidene til nye mikrober.

Studier tyder på at det er klasse II-genet HLA-DRB1 som gir størst disposisjon for leddgikt. Det koder for en variant av β-kjeden i et HLA klasse II-molekyl. Det er flere varianter av dette genet som er assosiert med sykdom, blant annet to som heter DRB1*04:01 og DRB1*04:04. Variasjonen i aminosyresammensetningen i gropa kan endre HLA klasse II-proteinenes evne til å binde fragmenter, og dermed starte unormale immunresponser.

Et annet gen som er sterkt assosiert med flere autoimmune sykdommer, blant annet leddgikt, er PTPN22 (protein tyrosine phosphatase non-receptor type 22). Det koder for et protein som bidrar til regulering av B- og T-celleaktivitet, så når det blir endret kan man få endret B- og T-cellerespons. For eksempel får man ikke skrudd av aktiverte T-celler eller fjernet T-celler som reagerer på kroppens egne celler i stedet for fremmede elementer.

STAT4-genet koder for en transkripsjonsfaktor, det vil si et protein som binder seg til DNA for å øke eller hemme produksjon av ulike proteiner. STAT4 er viktig for å starte og regulere T-celleresponser.

Leddgikt er altså ikke en arvelig sykdom, men det finnes flere risikogener som øker sannsynligheten for at man utvikler sykdommen. Selv om varianter av disse genene er sterkt assosiert med sykdom, er de også veldig utbredte i normalbefolkningen slik at man ikke nødvendigvis blir syk selv om man har dem. Foreløpig kan man derfor ikke bruke disse markørene klinisk. Håpet er at videre forskning vil gjøre det mulig å bruke genetiske markører til å screene for og diagnostisere leddgikt, og beregne den enkeltes prognose og respons på spesifikke behandlinger.

Blogginnlegg av Ane Aasmo Finne, publisert 8. mars 2017

Kroppen – den ultimate læremester

Dersom hjernen vår var så enkel at vi kunne forstå den, ville vi vært for dumme til å forstå den. Dette ordtaket illustrerer hvor fantastisk kompleks og genial menneskekroppen er. Vi utgjør scenen for utallige finurlige samspill hver eneste dag, hvorav flesteparten ikke en gang er kjente for oss.

Kroppen er altså en oppsetning som selv den beste teatersjef bare kan drømme om å gjenskape. Derfor virker det selvsagt at vi forsøker å bli inspirert av, eller enda bedre; stimulere, kroppens egne systemer når vi skal bekjempe sykdom.

De siste årene har det blitt rettet mer fokus mot nettopp dette – vi forsøker å fremstille legemidler som etterligner hvordan kroppen selv responderer ved sykdom. Et eksempel er såkalt immunterapi – som er i vinden som kreftbehandling. Et annet er biologiske medisiner, som skiller seg fra vanlige medikamenter ved at de fremstilles fra levende celler eller vev. Dette kan være mikroorganismer som virus og bakterier, eller organer og vev fra dyr og planter.

Biologiske medisiner tar sikte på å forhindre betennelser. Betennelse er en tilstand som nok er kjent for de fleste. Selv om det oppleves som et onde, er det faktisk kroppens måte å behandle seg selv på. En normal betennelsesreaksjon vil føre til uskadeliggjøring av inntrengeren, og normalt også reparasjon av skaden i vevet.

Det finnes likevel betennelsesreaksjoner som i seg selv fører til skade og sykdom. Det hender nemlig at kroppens eget immunforsvar feiltolker kroppens egne celler som inntrengere, og dermed setter i gang en betennelsesreaksjon for å nøytralisere trusselen. Dette kalles autoimmunitet, og er grunnen til at pasienter med for eksempel leddgikt opplever kroniske betennelser. Med biologiske medisiner vil vi altså hemme eller blokkere spesifikke trinn i denne betennelsesprosessen.

Disse medisinene har bidratt til store fremskritt i behandlingen av flere autoimmune sykdommer, deriblant leddgikt. Biologiske medisiner er på ingen måte en homogen gruppe legemidler, og virkningsområdene varierer i stor grad.

Flere av medisinene inneholder spesialdesignede forsvarsstoffer lik de kroppen selv bruker – såkalte antistoffer. Antistoffer er en viktig del av vårt naturlige immunsystem, og spiller for eksempel en viktig rolle for funksjonen av vaksiner. Det er antistoffer som binder seg til fremmede stoffer i kroppen, og de får i gang en immunrespons. Remicade og Humira er eksempler på biologiske medikamenter som består av spesialdesignede antistoffer. De er faktisk sammensatt av spesielt utplukkede antistoffdeler fra både mus og menneske, for å få den nøyaktige virkningen vi er ute etter. I motsetning til kroppens egne antistoffer, som binder fremmedstoffer, hemmer disse et viktig stoff i betennelsesprosessen, TNF-alfa. Optimalt sett får man dermed ikke betennelser – de stoppes på halvveien.

Et paradoks med slik behandling er imidlertid at kroppen kan utvikle antistoffer mot antistoffene i medisinen. Dette skjer dersom kroppen oppfatter de tilførte stoffene som fremmede. Når vi tar en vaksine ønsker vi en slik reaksjon for å bli immun mot den aktuelle sykdommen. Dette ønsker vi naturlig nok ikke ved bruk av biologiske medikamenter, da dette potensielt kan nøytralisere effekten av legemidlet. I verste fall kan dette medføre livstruende reaksjoner på medisinen. Derfor er man nøye i oppfølgingen av pasientene som bruker denne type medisiner.

Denne problemstillingen illustrerer en ugjendrivelig sannhet som preger all vitenskap: For hver ny oppdagelse, åpenbares nye spørsmål. Dette er ikke mindre sant for legevitenskapen, som befatter seg med den uendelig avanserte menneskekroppen. Likevel er det meningsfullt å oppdage nye prosesser og mekanismer, særlig når vi kan sette prosessene i arbeid for å bedre menneskers livskvalitet. Kroppen selv går legevitenskapen en høy gang hva gjelder behandling av sykdom. Vi har allikevel tatt det viktigste steget på veien – vi har skjønt at vi har uendelig mye å lære!

Bloggpost av Siri Hernes Flatmark, publisert 6. mars 2017

Nøtteknekkeren

Nøtteknekker er et ord som kan ha flere assosiasjoner knyttet til seg. For noen er Nøtteknekkeren et tysk eventyr som fra tid til annen settes opp som ballettforestillinger. Andre tenker kanskje på kjøkkenredskapet som er nødvendig for å knekke nøtta, bokstavelig talt. En nøtteknekker i kjøkkenskuffen er imidlertid god til så mye mer enn det, og er uunnværlig for mange leddgiktpasienter.

Leddgikt (revmatoid artritt) er en kronisk leddsykdom som med tiden fører til at de syke leddene blir slitt og ødelagte. Kvinner rammes oftere enn menn, og sykdommen starter gjerne etter fylte 45 år. Totalt rammes 0,5-1 % av befolkningen.

Sykdommen hører til kategorien autoimmune sykdommer. Immunforsvaret vårt kan sammenlignes med en militærtropp som har som oppgave å oppdage fremmede inntrengere. Hvis militærtroppen ikke klarer å skille mellom egne soldater og fiender, oppstår det kaos og krigen kommer ut av kontroll. Slik er det også for immunforsvaret vårt. Feilaktige angrep på våre egne, friske celler gjør at det oppstår autoimmune sykdommer. Hvilke celler i kroppen som angripes avgjør hvilken autoimmun sykdom som utvikles. Foruten leddgikt er diabetes type 1, cøliaki og multippel sklerose andre eksempler på slike sykdommer.

Hvorfor ødelegges leddene? Svaret er komplekst, og for å kunne gi et godt svar må vi se nærmere på leddets oppbygning. Tegningen viser skjematisk hvordan et ledd er bygget opp, og hvordan sykdommen kan utvikle seg. Synovialhinnen er ansvarlig for å lage leddvæsken (smører leddene), og består normalt av et enkelt lag med overflateceller over løst bindevev. Hos revmatikere har det oppstått en betennelse i denne hinnen og omkringliggende vev. Det skyldes at en stor militærtropp med sinte, hvite blodceller har invadert leddet. T- og B-celler er spesialsoldater som befinner seg i troppen, og særlig mange aktiverte T-celler av typen CD4+ er til stede. Det skilles ut signalstoffer (cytokiner, feks. IL-1, IL-8 og TNF) til cellene i vevet, og det skilles ut stoffer (proteolytiske enzymer) som bryter ned leddets deler. Det startes en betennelsesprosess i leddvevet og leddvæsken som blir kronisk.ledd2.PNG

Lokalt i leddvevet oppstår det også en aktivering av komplementsystemet. Det er en prosess som kan sammenlignes med en rekke dominobrikker. Faller en dominobrikke, vil resten av rekken også bli dratt med. Slik er også komplementsystemet vårt.  Det består av mange proteiner som aktiveres én etter én i et kaskadesystem. Normalt er det en viktig del av forsvarstroppen vår, og er med på å fjerne uønskede mikrober. Hos leddgiktpasienter aktiveres imidlertid komplementsystemet uten at det er fremmede mikrober til stede, men fordi kroppen har reagert på seg selv. Komplementsystemet vil bidra til sykdomsutviklingen og gi skade i vevet. Synovialhinnen blir tykk og betent. Som en følge av betennelsesprosessen vil brusken gradvis forsvinne hen, og mengden beinvev reduseres. Det syke leddet vil kjennes hovent, varmt og smertefullt.

Hendene blir ofte rammet av leddgikt, ofte fingrenes grunn- og midtledd. Halsvirvler, skulder, kne, ankel og fot kan også rammes. Revmatikere som har hatt diagnosen i mange år kan være plaget av smerter og feilstillinger i leddene, og følgelig redusert bevegelighet. Daglige gjøremål kan bli en smertefull og praktisk utfordring, og mange pasienter med sykdommen må ta i bruk hjelpemidler. Nøtteknekkeren er en av flere, og kan være til hjelp i mange ulike oppgaver, for eksempel til å skru opp korker på melkekartonger og lignende.

Heldigvis er ikke kun nøtteknekkere og andre hjelpemidler eneste løsning på plagene. Det finnes per i dag ingen helbredende behandling, men det finnes medikamenter som demper symptomene. Målet er å hemme immunforsvaret slik at betennelses- og immunprosessene reduseres, og funksjonaliteten i leddene opprettholdes slik at nøtteknekkeren kan legges i skuffen hvor den hører hjemme!

Blogginnlegg skrevet av Hilde Dalheim Jacobsen, publisert 3.mars 2017.

Selvskadingssykdommene

På barneskolen gikk jeg i klasse med tre jenter som het Andrea – kort sagt skapte det en hel del forvirring. Det ble til at de ble hetende Andrea L, Andrea ÅS, og Andrea MS. Så, en sommer etter jeg kom tilbake fra en ferie fri for Andreaer, var det plutselig bestemt at Andrea MS skulle kalles for Andrea M.

”Hvorfor det?” spurte vi selvfølgelig.

”MS er en sykdom”, sa læreren.

Slik hørte jeg altså om MS, multippel sklerose, for første gang. Det var ikke før jeg startet på medisinstudiet at jeg forsto hvordan flere sykdommer, sammen med MS, går under en større sekkebetegnelse. Et fremmedord for mange: Auto-immunitet. En kommer over det i blogginnlegg, tabloidaviser og familieselskap: Diabetes type 1, cøliaki, psoriasis, leddgikt, multippel sklerose – de er alle auto-immune sykdommer. Noen har det fra de er født, noen fra tidlig skolealder, og bestemødre sliter med leddgikt først oppe i 70-årene.

Auto-immun sykdom; auto og immun: Auto, fra gresk, betyr ”selv”. Immunitet beskriver immunforsvaret, kroppens spesialiserte beskyttelse. Immunforsvaret har flere roller i kroppen enn å verge mot virus og bakterier. Det er en slags politistyrke, bestående av hvite blodlegemer, som passer på at alt er som det skal. De er celler i likhet med resten av kroppens byggeklosser, men er mobile, og kjører rundt på kroppens motorveier, blodårene. De fleste celler i kroppen er utstyrt med projektormolekyler som til enhver tid skal presentere hva som foregår inne i cellen. Dersom noe virker galt, kan de hvite blodlegemene drepe den mistenkelige cellen. Den syke cellen får signaler som setter i gang en kontrollert selvoppdelingsprosess, og på ryddig vis er den ute av verden.

Celledød på denne måten er helt vanlig, og sentralt for et gjennomgående prinsipp i alle kroppens systemer: homeostase, eller likevekt. Dersom et system tipper over homeostasevippen, vil en slik skjevhet kunne ha store konsekvenser. Ved en auto-immun sykdom dør for mange av kroppens friske celler, og det er de hvite blodlegemene som har skylda. Hvorfor dette skjer, er ganske sammensatt. Samspillet i kroppen er uhyre komplisert og nyansert. Historien er heller ikke nødvendigvis slutt etter man har blitt stemplet med en auto-immun diagnose. Flere andre komplikasjoner kan oppstå med auto-immunitet som bakteppe.

Det forskes på hvorvidt det er mulig å kartlegge gener som gjør oss mer utsatt for auto-immunitet – noe som har vist seg å være en utfordrende oppgave. Det er spesielt en subgruppe blant de hvite blodlegemene som spiller en sentral rolle her: T-cellene. Det er blant annet disse politibetjentene som sjekker projektormolekyler på enhver celle i kroppen. Eksempelvis kan en forandring i denne sjekken være med på å forklare hvordan tidligere nevnte multippel sklerose oppstår.

Hjernens celler skal i utgangspunktet ikke sette i gang noen immunreaksjon. Likevel kan det tenkes at det tilfeldigvis er noen celler der som er i stand til det. Langs hjernens ledningssystem sitter det beskyttende celler som isolerer de elektriske signalene. Den auto-immune reaksjonen i multippel sklerose skjer ved at disse cellene angripes og dør. Vanligvis vil det ikke være noen T-celler i hjernen som skaper noen auto-immun utvikling, men dersom en infeksjon kommer seg hit, vil den normalt lokke flere hvite blodlegemer til seg. Det kan da også trigge en respons mot hjernens isoleringsceller.

I det store bildet er kroppen et tilsynelatende godt system, men dersom en dykker ned på molekylnivå, er det svært mye som avgjøres av tilfeldigheter, og får ringvirkninger oppover i systemet. Det er ikke store sannsynligheter det er snakk om, men dette gjelder flere velkjente sykdommer hos folk vi møter i dagliglivet. Usannsynlige ringvirkninger som kan få ditt politi til å vendes mot deg slik at du innvendig skader deg selv.

Bloggpost av Jørgen Foyn Nørstebø, publisert 27. februar 2017.

Betennelse – en frenemy?

Du kan sikkert huske følelsen av presset i øret, varmen og smerten. Det kom gjerne om vinteren, sammen med feber og slapphet. Tiden for ørebetennelse. Du husker sikkert også flere andre betennelser, og du husker dem sikkert ikke med glede. Men kanskje du egentlig skal tenke tilbake på dem med et smil om munnen?

De dårlige minnene du har fra opptakten til ørebetennelsen, er klassiske tegn på en betennelse. Det var den romerske legen Cornelius Celsus som omtrent 30 år f.kr. først karakteriserte en betennelse med fire kardinaltegn; varme, smerte, rødhet og hevelse. Funksjonstap har i ettertid blitt det femte tegnet. Disse fem tegnene kjennetegner både små og store betennelser, alt fra en kvise (selv om jeg ikke synes en kvise i pannen gjør at ansiktet mitt mister sin funksjon) til en overtråkket ankel.

Vi omgir oss med farer hver dag, hele tiden. Teoretisk kan vi dele immunforsvaret i to deler; én del vi er født med og én del som utvikler seg i forhold til trusler i omgivelsene våre. Det medfødte immunforsvaret er en slags bakkestyrke født til å angripe når det oppdager noe som kan bety ”fiende”. Det kan være en bakterie eller kroppens eget vev som er skadet. Det ervervete immunforsvaret, det som er i utvikling fra øyeblikket du er født, er en slags spesialstyrke opptrent til å oppdage visse farer som organismen (du) utsettes for fra omgivelsene dine.

Når du får ørebetennelse er det bakterier som har kommet seg inn i mellomøret og lager ugagn. Når du vrikker foten vil bestanddeler i veggene i små blodårer ødelegges. Begge situasjonene leder til utvikling av en betennelse. Bakterier har PAMPer (patogen-assosierte molekylære mønstre) – like utrivelige som pampene i IOC. Skadede blodårer sender ut DAMPer, skade-assosierte molekylære mønstre. PAMPer og DAMPer gjenkjennes av PRR (mønstergjennkjennelsesreseptorer) på immunceller. Når PRR binder enten PAMP eller DAMP settes betennelsesreaksjonen i gang. I begge tilfellene vil blodårene utvides slik at blodtilførselen øker, vi får varme og rødhet. Samtidig vil gjennomtrengeligheten i blodåreveggene øke og det vil sive blodplasma ut i vevet, og i blodplasma har vi hvite blodceller som skal bli med å rydde opp i skaden. Med økt væske i vevet vil vi få en hevelse. Hevelsen på sin side vil trykke på nerveender og vi vil føle smerte.

Betennelse kan være akutt og kronisk. En akutt betennelse er en reaksjon der utløsende årsak er mikroorganismer, som virus eller bakterier, og betennelsens oppgave blir å bekjempe skadelige inntrengere. En kronisk betennelse derimot er en betennelse som har overgått sine egne grenser og gjør vondt verre. En ørebetennelse er en akutt betennelse som avsluttes når inntrengeren, bakterien, er bekjempet og eliminert. Leddgikt er et eksempel på en kronisk betennelsestilstand der immunforsvaret går til angrep på leddhinnen og skaper betennelse der. Sistnevnte betennelse gir seg ikke, og man vet enda ikke hva som faktisk utløser betennelsen første gang. Når betennelsen ikke gir seg vil dette tilslutt ødelegge både brusk og ben.

Betennelsen er en grunnleggende mekanisme vi er avhengig av. Hadde vi vært foruten ville selv små bakteriene som gir deg en kvise blitt et stort problem. Samtidig kan betennelser være en stor plage, til og med en fiende hvis den blir kronisk. Vi vil ha et immunforsvar som utløser betennelser kun når det er nødvendig, og som ikke går amok.

Vi er helt avhengig av betennelser for å kunne reparere skadet vev. Den skal være akutt og forbigående, vi vil absolutt ikke ha for mye av den. Ja, ørebetennelse er smertefullt, men du burde egentlig prise deg lykkelig over at betennelsen ble satt i gang slik at bakteriene ikke fikk gjort så mye ugagn som planlagt. Så ja, betennelse er en slags frenemy – en fiende når den går berserk, men din aller beste venn i nød.

Bloggpost av Ingrid Stenbeck, publisert 10. februar 2017