Et immunologisk paradoks

Når barnet ditt også er inntrengeren.

Helt siden den britiske biologen Peter Medawar sine forsøk på å transplantere hud fra et menneske til et annet på 1940-tallet, har vi bedre kunnet forstå hvordan immunsystemet fungerer. Spesielt godt har vi kunnet forstå hvordan og hvorfor immunsystemet reagerer på inntrengere (som bakterier og virus) sammenliknet med hvordan det (normalt sett) ikke reagerer på celler fra egen kropp.

Noe av det Medawar fant ut, var at ikke bare virus og bakterier oppfattes som inntrengere, men også at andre ting kan skape en immunrespons. Da han forsøkte å transplantere hud fra et menneske til et annet, observerte han at denne huden ble forkastet av mottakerkroppen. Og da han gjorde det igjen, med den samme donoren og mottakeren, ble huden brutt ned enda fortere! Han viste altså at menneskelige celler fra andre enn en selv også kunne oppfattes som inntrengere. Med dette ble «selv» og «ikke-selv» viktige begreper innen immunologien.

Forsøkene til Medawar var banebrytende og ga oss ny og viktig kunnskap om immunsystemet. Allikevel kan vel alle være enige om at denne type transplantasjon i høyeste grad er kunstig i den forstand at naturen selv ikke kunne lagt dette til rette. Men la oss se på noe som naturen definitivt har lagt til rette for, nemlig graviditet.

Medawar viste verden hvordan celler fra «ikke-selv» ble oppfattet som inntrengere av immunsystemet, men hva når et nytt «selv» skal komme til verden gjennom et 9 måneder svangerskap omringet av «ikke-selv». Hvordan går det bra? Går det noen ganger galt? Kan man oppfatte sitt eget barn, som man har den største omsorgen for og så utrolig gjerne vil ha, som selve inntrengeren?

IMG_2063

Skjematisk oversikt over morens og barnets sirkulasjon og stoffer som transporteres gjennom morkaka.

I de aller fleste tilfeller vet vi at dette går veldig bra. Mor og barn er under svangerskapet skilt fra hverandre av morkaka (placenta), som er det organet som sørger for at oksygen, karbondioksid, næringsstoffer og avfallsstoffer blir utvekslet. Dette sørger for barnets overlevelse og utvikling gjennom svangerskapet. Det som er essensielt for at dette skal gå bra er at selv om denne stoffutvekslingen skjer, er aldri morens og barnets blod i direkte kontakt med hverandre med unntak av under fødselen (se figur). På grunn av dette unntaket, kan det dessverre også gå galt.

Siden Medawar sine eksperimenter og oppdagelser har man kommet langt. Man har blant annet kommet frem til at det som skiller «selv» fra «ikke-selv» er en gruppe gener som kalles for MHC (major histocompability complex) eller hos mennesker ofte kalt HLA (human leukocyte antigen). Disse genene koder for proteiner som finnes på overflaten av våre celler, og som finnes i veldig mange forskjellige varianter i en befolkning. Man sier at genene er polymorfe. På grunn av disse forskjellige variantene og kombinasjoner av varianter er det svært usannsynlig at to mennesker (med unntak av eneggede tvillinger) har identiske HLA-gener og proteiner. På den måten gjenkjente immuncellene hos mottakerkroppen, i Medawar sine forsøk, det transplanterte vevet som ”ikke selv” og kunne dermed destruere det.

Selv om disse MHC-proteinene ikke finnes på overflaten av røde blodceller, finnes det andre proteiner, rhesus-proteiner, som kan sammenliknes når vi snakker om ”selv” og ”ikke selv”. Man kan enten være rhesus positiv eller rhesus negativ, dvs. enten ha disse proteinene eller ikke. Når mor er rhesus negativ er det likevel stor sjanse (60% ifølge nhi.no) for at barnet er rhesus positivt. Sett fra morens perspektiv betyr dette at barnet eller fosteret har blodceller som har kroppsfremmede proteiner på overflaten. Når barnet senere forløses, vil en del av fosterets blod komme i kontakt med morens blod. Da vil morens immunforsvar angripe fosterets blodceller. Under førstegangsfødsel har dette som regel liten betydning, men ved senere svangerskap hvor det barnet også er rhesus positivt, kan det få katastrofale følger.

Grunnen til at det går så dårlig kan forklares på følgende måte: Under det første angrepet, gjenkjenner morens immunceller rhesusproteinene til barnets blodceller og destruerer dem. Noen av disse immuncellene blir værende i morens kropp i lang tid og kalles derfor hukommelsesceller. Disse hukommelsescellene produserer fortsatt de antistoffene som gjenkjenner rhesusproteinene. Ved senere svangerskap hvor barnet også er rhesus positivt, vil disse antistoffene komme seg fra mors sirkulasjonssystem og over til barnets via morkaka (se figur ovenfor). Der vil de gjenkjenne rhesusproteinene på barnets røde blodceller, barnets eget immunforsvar vil deretter angripe dem, og resultatet blir katastrofalt; alvorlig blodmangel (anemi) og i verste fall død.

Å få barn er for mange den største glede i livet, og sett fra et evolusjonært perspektiv er det å få barn også kanskje meningen med livet. Det er slik vi fører våre gener videre. Allikevel, som vi nå har sett, kan altså ditt eget barn oppfattes som den største inntrenger.

Blogginnlegg av Marius Slinning, publisert 21. februar 2018

Slaget på solsenga

I fjor vinter stakk en kompis av meg til Brasil for å sole seg og leve livets glade dager. Han hadde akkurat gjennomgått en tøff runde med blodkreft, men nå var de syke blodcellene byttet ut med nye friske fra en donor. Han var klar for en etterlengtet ferie. Den deilige søramerikanske solen ble dessverre ikke så velgjørende som forventet. Han ble ikke bli brun og blid. Huden ble hard og stram som tjukt lær. Han ble forferdet. Hvordan kunne dette skje?

«Alle er forskjellig, men det er utenpå», lærte vi da vi var små. Sangen ville lære oss om menneskets likeverd, men den er dessverre en løgn, vi er ikke like «innenpå» heller. Alle i vår art er utstyrt med de samme organene, vi trenger alle lunger, blodårer, hjerte og hjerne for å leve. Forskjellene i blant oss ligger på cellenivå. Hver eneste lille celle i kroppen, og det er mange, uttrykker opptil 400.000 små «armer» på overflaten. De små armene, også kalt reseptorer, kommuniserer med cellene rundt seg, tar imot signaler fra andre steder i kroppen via eksempelvis hormoner og presenterer til enhver tid for omgivelsene det som skjer på innsiden. Reseptorene finnes i mange ulike varianter, og en type heter HLA-I. Vi arver tre HLA-I fra far og tre fra mor. Det finnes så mange som 1243 ulike versjoner av den første, 1737 av den andre og 884 av den tredje varianten.

Sammensetningen av HLA-I på cellene våre kan nesten kombineres i det uendelige. Dette fører til at de fleste har et helt unikt sett av «kommunikasjonsarmer» på celleoverflatene sine. Immunforsvaret trenes opp til å kjenne igjen hvordan kroppens egne cellearmer ser ut, slik at de ikke angriper oss selv. Med et helt nytt immunforsvar fra et annet menneske er ikke lenger gjenkjennelsen like god.

Hva var det så som skjedde da min kjære venn la seg til på en solseng under Copacabanas brennende sol? Han hadde akkurat fått en transplantasjon av nye blodceller, en stamcelletransplantasjon, fra en fremmed. For å kunne få stamcelletransplantasjonen var det et avgjørende kriterie at cellene hans liknet så mye som mulig på de som var hos donoren. Mellom søsken er det mulig få en hundreprosent identisk match blant de seks avgjørende reseptorene, mens det fra ikke-familiære givere aksepteres en viss ulikhet. Det er denne ulikheten som gjør at sykdommen Graft-Versus-Host-Disease (GVHD) kan oppstå, hvilket skjedde i solsengen denne døsige dagen i Brasil. Tilstanden GVHD går ut på at de transplanterte immuncellene går til angrep på cellene i sin nye vertskropp fordi de oppfatter den litt ulike kombinasjonen av cellearmer som fremmede og farlige.

UV-strålene fra solen som trengte inn under huden hans kan ha ødelagt noen av cellene der. Ødelagte celler tiltrekker seg spiseceller, makrofager, som kommer for å rydde opp. Aktiverte, spisende makrofager skiller ut signalstoffer som når ut i blodbanen og kaller på de sirkulerende hvite blodcellene. Siden immuncellene var «helt nye», misforstod de situasjonen helt og trodde at hudcellene til kompisen min var fienden. De kjente rett og slett ikke igjen de viftende små armene cellenes overflate. Derfor gikk de til angrep.

Det ironiske er at bruk av nettopp UV-stråler ble løsningen på problemet med den hardnende huden. Legene har klart å roe ned de angripende immuncellene ved hjelp av en helt ny behandling som heter fotoforese. Prosedyren går ut på å føre blodet med de angripende immuncellene ut av kroppen. Her tilsettes de et spesielt stoff og belyses med  UV-lys som gjør at cellene nedregulerer sin aktivitet når de er vel tilbake hos pasienten igjen.

Strategien har klart å stagnere reaksjonen mot min venn. Selv om det kan være vanskelig å reversere skaden, blir den i hvert fall ikke verre. Og jeg løy litt da jeg sa at kompisen min ikke ble brun og blid, for blid, det er han virkelig hver gang vi treffes! Stående i frontlinja eller ei.

Bloggpost av Ragnhild Hope, publisert 19. februar 2018

Politiskolen 8

Når kroppens immunforsvar ikke forstår hvem som er skurken

Blodet ditt er ikke bare blodet ditt. Det patruljeres av et politi som arresterer og dreper med stor nøyaktighet. Våre hvite blodceller har blitt nøye utvalgt, og er trenet i å kjenne igjen alt som er fremmed. T-cellene som er politimenn og hovedetterforskerne utdannes gjennom et akademi som stryker over 95 %. Dette skyldes at de klarer å skille godt nok mellom egne celler og fremmede mikrober.

Ikke bare er det et trangt nåløye for å komme gjennom utdanningen for å bli T-celle, det er også strenge kriterier for å bli forfremmet til etterforsker. Det er kun de som kan bevise at de har klart å finne en skurk som blir forfremmet. Disse får da lov til å danne utallige kopier av seg selv for at kroppen skal være ekstra godt forberedt på den samme trusselen i fremtiden. Det at kroppen forfremmer de politimennene som er ekstra flinke til å gjenkjenne skurker er helt sentralt i utvikling av immunitet. Dette funker utrolig bra, vanligvis.

Likevel slippes noen ganger en litt for «trigger happy» politimann gjennom nåløyet. En T-celle som tror den ser noe fremmed og farlig når den egentlig bare ser kroppen slik den skal være. Denne cellen er ikke et stort problem alene, så lenge den ikke forfremmes. Noen byråkrater kalt dendrittiske celler, står klare til å vurdere om observasjonen er en faktisk skurk eller ikke, før de bestemmer seg om de skal støtte en forfremmelse og tillate arrestasjoner og drap. Noen ganger kan mer erfarne mellomledere, kalt regulatoriske T-celler, som har sett det samme før, fortelle at observasjonen er feilaktig. Andre ganger finnes ikke slike erfarne mellomledere. Da må byråkratene prøve å danne seg et bilde av sannsynligheten for at det er en skurk som har blitt observert. Dette gjør de på bakgrunn av miljøet hvor observasjonen er blitt gjort. Ble den gjort på en fredelig søndagspiknik, eller under skuddveksling på topphemmelige oppdrag med deltatroppen?

Politimenn som overtolker en fredelig piknik blir heldigvis sjelden forfremmet til etterforskere. Skulle det likevel skje, så er det veldig alvorlig. Da er det ikke nødvendigvis noen vei tilbake. Gjennom sine forfremmelser får disse etterforskerne anledning til å spre sin vranglære til nye generasjoner av etterforskere. Etter hvert blir de mange. Når disse cellene får danne store tropper og orkestrere angrep mot uskyldige celler i kroppen blir det en autoimmun sykdom.

Og autoimmune sykdommer som leddgikt og cøliaki er ikke så sjeldne. Fordi kroppen er laget slik at gode etterforskere skal huske og spre sin kunnskap i lang tid, kanskje livet ut, er det dessverre veldig vanskelig å bli kvitt disse destruktive tjenestemennene. Noen ganger prøver legene til og med å henrette alle kroppens politimenn, og erstatte dem med nye rekrutter. Dette gjøres med cellegift og stråling, samt en benmargstransplantasjon for å prøve å utdanne politi og etterforskere helt på nytt, men selv med nyutdannete politimenn kan sykdommen komme tilbake på nytt.

Og akkurat fordi det er så vanskelig å bli kvitt disse sykdommene med dagens medisin, er det viktig at vi også prioriterer autoimmune sykdommer i fremtiden. Du som leser dette må få forskerne til å finne en løsning. Ikke la leddgikt, MS, systemisk sklerose, psoriasis, ulcerøs kolitt og mange flere drukne blant andre sykdommer som er mer voldsomme og dødelige på kort sikt.

Bloggpost av Daniel Stray, publisert 14. februar 2018

En thymus’ bekjennelser

Hvorfor får hjertet så mye oppmerksomhet?

Hei, jeg heter thymus, noen kjenner meg også som brisselen, og jeg er et lite, nokså ukjent organ i menneskekroppen. Du har ikke hørt om meg, nei? Det er ikke rart. Jeg har aldri vært en av de populære. Jeg er lei av å være i skyggen. Liksom, hallo, jeg er her jeg også! Jeg ligger faktisk både foran og oppå hjertet, så jeg er jo bokstavelig talt over hjertet. I 1961 var det heldigvis en som så meg. Han heter Jaques Miller. Uten hans dedikasjon til å forske på meg, hadde kanskje ingen visst om mine evner.

Der står hjertet og slår med alle sine muskler. Arbeider hardt og er aktiv. Og her står jeg. I dårlig fysisk form. Inaktiv. Bestående for det meste av fett og døde celler.

Men jeg har ikke alltid vært fet. I mine yngre dager var jeg i tipp topp form. Jeg er nemlig helt essensiell for at mennesket skal kunne bekjempe infeksjoner. Hva skjer når man ikke klarer å bekjempe infeksjoner? Jo, da dør man. Det er det som ligger til grunn for den dødelige sykdommen AIDS; HIV-viruset går inn i T-cellene og gjør at de ikke lenger fungerer som de skal slik at systemet kræsjer, immunsvikt. Infeksjonssykdommer som kroppen vanligvis ville ha klart å bekjempe, dreper personer som har utviklet AIDS fordi de ikke lenger har et fungerende immunforsvar. Jaques Miller fjernet thymus hos noen nyfødte mus, og oppdaget at disse musene fikk «AIDS», immunsvikt altså.

T-celler, ja – hva er det? De er selvfølgelig oppkalt etter meg; T står for thymus. T-cellene er blodceller som tilhører immunsystemet, hvite blodceller, som er avhengige av meg for å modnes og få deres funksjon. Har du hørt om sensorer som vurderer kandidatens utseende og dreper de som stryker? I mitt utdanningssystem ansetter jeg slike sensorer. Studentene, thymocyttene, må gjennom en nådeløs eksamen før de kan bli ferdigutdannede T-celler og patruljere rundt i blodet. Strykprosenten er på 98 %. Kroppens immunforsvar er bygd for å gjenkjenne og eliminere det som er fremmed. Dette er viktig for bekjempelse av bakterier og virus som potensielt kan forårsake skade. Dersom studentene har en fasong som gjør at de binder seg for sterkt til «selv»-molekyler, vil de stryke på eksamen hos meg og dø. Derfor trodde alle forskerne i begynnelsen at jeg bare var en gravplass for immunceller.

Hvis det er noen immunceller som klarer å jukse seg gjennom eksamen, og det skjer dessverre, kan man få sykdommer som bl. a. cøliaki, diabetes type 1 og leddgikt. Disse sykdommene kalles for autoimmune sykdommer (auto kommer fra gresk og betyr selv), dvs. at kroppen angriper seg selv. Personer med diabetes type 1 produserer ikke insulin fordi immuncellene går til angrep på de insulinproduserende cellene i kroppen. I få tilfeller oppstår det altså svikt i utdanningssystemet. Alle kan gjøre feil. Trump er blitt president i verdens mektigste land.

Heldigvis har de aller fleste et velfungerende immunforsvar. Heldigvis ble det oppdaget at jeg er mer enn bare en gravplass. Heldigvis har ikke menneskeheten «AIDS», alle sammen.

Du bør takke meg.

Bloggpost av Milan Nguyen, publisert 12. februar 2018